BRCA Gen Mutasyonu: Kanser Riski ve Genetik Testler

BRCA1-BRCA2

BRCA1 (BReat CAncer gen 1), BRCA2 (BReast CAncer gen 2) DNA onarımı için protein üretimini sağlayan genlerdir, yani DNA onarımında rol alır ve yönetirler.

Bu geneler 2 kopyadan oluşur biri anneden diğeri babadan gelir, bu genler DNA tamiri yaptığı için bunlara tümör supresör gen denmektedir. Bu genlerdeki bir bozukluk (mutasyon) sonrası DNA tamiri yapılamayacağı için kanser gelişmesine zemin hazırlar.

Bu genetik mutasyona sahip insanlar over ve meme kanseri başta olmak üzere farklı türde kanserlere yakalanma açısından riskli durumdadır. Bu mutasyona sahip kişilerde kanser gelişmesi daha erken yaşlarda olabilmektedir.

Bu genetik mutasyona sahip bireylerin  mutasyonu çocuklarına geçirme ihtimali %50 dir. 

Genetik mutasyonlar  anne veya babadan doğumla beraber geldiğinde vücudumuzdaki tüm hücrelerde görülür. Sonradan oluşan genetik mutasyonlar ise tüm hücrelerde görülmez.

Genetik mutasyon ya anneden ya da babadan gelir, her ikisinden gelen bir mutasyon olduğunda embriyo gelişemez yani bebek doğamaz. 

BRCA mutasyonunun babadan geldiğini düşünelim, bu durumda anneden normal BRCA geni gelir ve bu normal gen DNA tamirini yapıp gelişebilecek kanserleri baskılar , fakat bazen dış etkiler nedeniyle bazı hücrelerde bu normal BRCA geninde de değişiklik olur (somatic alteration), işte o zaman normal BRCA geni bulunmayan bu hücrelerde kanser oluşabilir.

BRCA gen mutasyonu olan kadınlarda  meme ve over kanseri ne sıklıkta görülür

Yaşam boyu meme ve over kanseri görülme riski BRCA mutasyonunda artmaktadır.

Meme kanseri : Kadınlarda yaşam boyu meme kanseri görülme riski %13'tür. BRCA1 gen mtasyonunda bu oran %55-70  BRCA2 mutasyonunda ise %45-70 sıklıkta görülür. Bu mutasyona sahip kadınlarda karşı memede de yine meme kanseri görülme riski yüksektir.

Over kanseri: Normalde over kanseri riski %1 civarındadır, fakat BRCA1 mutasyonunda bu oran %40-45 ve BRCA2 mutasyonunda ise %10-15 olur.

BRCA1-2 mutasyonları başka kanserlerin görülme riskini de arttırır, örneğin kadında rahim tüpleri ve periton dediğimiz karın zarı kanserleri , erkeklerde de meme ve prostat kanseri riski artar.

Bazı etnik kökenlerde BRCA mutasyonu daha sık görülmektedir. BRCA gen mutasyonlarının farklı varyantları vardır, görülme sıklığı toplumdan topluma değişir.

 

BRCA1 ve BRCA2 testelerini kimler yaptırmalıdır.

Bu test genetik mutasyonu olduğu düşünülen herkese uygulanabilir, yani bu mutasyonları yakalayabilecek testlerimiz vardır, fakat bu testler rutinde herkeste uygulanmazlar ancak seçili, mutasyonu olduğu düşünülen kişilere uygulanırlar, bu kişileri de saptarken genellikle ailedeki kanser öyküsü sorgulanır, kimlerde ,hangi tür kanser olduğu ve kanserlerin kaç yaşında teşhis edildiği belirlenir, bunlar önemli yol gösterici bilgilerdir. Ailesinde, yakın akrabalarında, kendisinde meme, over, fallop kanalı, periton kanseri olanlar ile soy ağacında saptanmış BRCA mutasyonu olanlar risk açısından değerlendirilmeli ve gereğinde BRCA mutasyon testleri yapılmalıdır.

BRCA mutasyon testleri şüphe duyulan sağlıklı bireylere yapılabildiği gibi, mutasyon şüphesi olan meme kanserli hastalara da yapılır. Şayet bir hastada mutasyon saptanırsa birinci derece akrabalardan başlamak üzere testler uygulanmaya başlanmalıdır, bu durumda kimlere test yapılacağı konusunda meme hastalıklarıyla ilgilenen bir hekimden genetik danışmanlık alınmalıdır. 

BRCA geninde farklı mutasyon çeşitleri vardır ,testler bu genlerdeki tüm mutasyon çeşitlerini kapsamalıdır,. Daha anlaşılır olması için, örneğin diyelim ki BRCA mutasyon test çeşitleri sarı, kırmızı, mavi, yeşil olsun,  riskli kişide bu sarı, kırmızı, mavi, yeşil mutasyonların hepsi aranır, test sonucunda sadece kırmızı mutasyon saptanırsa bu kişinin akrabalarında da sadece kırmızı mutasyona yönelik testler yapılır. Diğer mutasyonlar aranmaz.

BRCA mutasyonu saptanmış olan hastalarda , bu mutasyonun germline (kalıtsal)bir mutasyon mu olduğu, yoksa somatic bir mutasyon mu olduğu araştırılmalıdır. Kanda bakılan BRCA testlerinde bu ayrım yapılabilir.

Gen testleri arasında BRCA dışında CDH1, PALB2, PTEN, TP53 gibi testlerde vardır.

 

BRCA gen- mutasyon test sonuçları nasıl değerlendirilir:

Test sonucu pozitif, negatif veya veriler net olarak değerlendirilemez  (variant of uncertain significance-VUS) olarak gelir, sonuçta genetic mutasyon vardır fakat sağlık üzerinde olumsuz bir etkisi olup olmadığı belirlenememiştir.

Pozitif sonuç çıkan her hastada mutlaka kanser olur diyemeyiz, fakat hastada çıkan pozitif sonuç ileriki kuşaklar için bir risk oluşturur. Doğacak her çocukta BRCA mutasyonu görülme riski %50'dir. Mutasyonlu kişinin kendisinde kanser görülmese bile çocuklarında kanser gelişebilir.

Bazen BRCA mutasyonu olan kişinin anne ve babasında mutasyon olmayabilir, mutasyon embriyoyu oluşturan ovum veya spermde oluşmuş mutasyondan kaynaklanmıştır. Buna "denovo mutasyon" denmektedir.

 

Negatif test sonucu farklı şekilde  yorumlanır.

• Hastanın anne babası negatifse , test sonucu da negatif kabul edilir.

• Hastanın annesi  babası veya birinci derece akrabaları test edilemiyorsa, örneğin hayatta değillerse çıkan test sonucu belirsiz olarak değerlendirilir. Çünkü test edilmemiş herhangi bir gende mutasyon olabilir.

• Test sonuçlarında teknik nedenlerle bir bozukluk olabilir.

VUS test sonucu bir mutasyon olduğunu gösterir, fakat bu mutasyonun bir hastalıkla ilişkisi gösterilmemiştir veya toplumda nadir görülen bir mutasyondur. Bu mutasyonun sonuçları belirlenemediği için hasta yakın takipte aile içi hastalık öyküsüne  göre takip edilir.  Genetik gelişmeler sonucunda sonucunda bu test sonucu tekrar değerlendirilebilir.

 

BRCA gen mutasyonu pozitif olanlar nasıl takip edilmelidir;

Test sonucu pozitif çıkan hastalar 

• Yoğun görüntüleme tetkikleri ile takip edilebilirler.

• Risk azaltıcı cerrahi ile tedavi edilirler.

• Önleyici ilaç tedavisi alabilirler.

Yoğun görüntüleme tetkikleri

BRCA mutasyonu olan hastalarda meme kanseri taramaları daha erken yaşlarda başlar (20-25 yaşında) Mamografi ve meme MR 6 aylık aralarla dönüşümlü olarak çekilir.

Over (yumurtalık) kanserini erkenden yakalayacak bir tarama yöntemi yoktur.

Erkeklerde meme kanseri taramaları 35 yaşında başlar,  hastalar aynı zamanda prostat kanseri açısından 40 yaşında PSA testlerine başlamalıdır.

Hastalar pankreas kanseri açısından da taranmalıdır.

 

Riski azaltmaya yönelik ameliyatlar 

Riski azaltmak için her iki meme dokusu çıkarılabilir, over kanseri riskini azaltmak için de overler tüplerle beraber çıkarılmalıdır. Overlerin çıkarılması meme kanseri riskini de azaltmaktadır. Ameliyatlar riski azaltır , kanseri tamamen önlemez bu nedenle hastalar ameliyattan sonra da takip edilmelidir.

 

İlaçla önleyici tedaviler

Mutasyonlu hastada meme kanseri riskini azaltmak için tamoxifen gibi ilaçlar kullanılabilir. İlaç tedavisi ameliyat olmak istemeyen veya ameliyatı kaldıramayacak olan hastalara uygulanır. Bu ilaçların da bir takım yan etkileri vardır o nedenle doktor kontrolu altında kullanılması gerekir. Doğum kontrol hapları da meme kanseri riskini düşürür.

 

Meme kanseri teşhisi konulmuş olan bir kadında BRCA mutasyonları saptanmasının tedaviye etkisi

BRCA gen mutasyonlarında DNA tamiri yapılamadığı için, DNA üzerine etkili cisplatin ve PARP inhibitors gibi kanser ilaçlarının etkisi olumlu yönde artmaktadır.

BRCA1 gen mutasyonu olanlarda meme kanserleri daha çok "triple negative" olma eğilimi gösterirler." Triple negatif" meme kanserlerinin tedavileri daha zordur ve diğer meme kanserlerine göre kötü prognoz gösterirler.

BRCA mutasyonu saptanmış olanlarda bu mutasyonun "germline mutasyon"mu yoksa "somatic mutasyon" mu olduğu araştırılmalıdır. Germline mutasyonda vücuttaki tüm hücrelerde mutasyon vardır , bu nedenle zamanla bu hastalarda başka kanserler de görülebilir, ve mutasyon  bu hastaların çocuklarına da kalıtımla geçebilir. Somatik mutasyonda ise problem sadece mutasyonun görüldüğü hücrelerdedir, kalıtımla geçmez.