Gençlerde Meme Kanseri;

Meme kanseri genç kadınlarda nadiren görülür. Tüm dünyada binlerce tanı almış meme kanserli hastaların  %0.1’den  azı, 20 yaş altındadır. %1.9’ u 20-34 yaş arası , %10.6’ sı ise 35-44 yaş arasındadır (1,2).  40 yaş altı meme CA  tanısı alan hasta sayısı % 7’ den az olmasına rağmen, yılda 14.000 den fazla hasta sadece ABD’ de invaziv veya noninvaziv meme kanseri tanısı almaktadır.  Mammografi yapılma oranların artması  ve yaşam tarzı değişikliklerine rağmen son on yılda batı dünyasında meme kanseri insidansı stabil seyretmektedir (3-5). Bunun yanında farkındalık, tanı ve kayıt sistemlerinin artmasına bağlı olarak az gelişmiş ülkelerde, genç kadınlarda meme kanseri insidansında artış vardır (2,3,6). Genç kadınlarda meme CA nadiren görünmesine karşın, 40 yaş altı kansere bağlı ölümlerin , önde gelen nedenlerindendir (7,8).  Genç meme kanserli hastalarda sürvi oranı, yaşlı hastalara göre daha düşüktür (4,9).

40 yaş öncesi  meme kanserli hastalarda 5 yıllık sürvi %82 iken, 40 yaş ve üzeri meme kanserli hastalarda bu oran %89’dur (4). Tartışmalı olmasına rağmen, genç kadınlar daha yoğun tedavi almasına rağmen genç yaş, kümülatif veriler değerlendirildiğinde  hastalığın rekürrensi  ve ölüm açısından risk faktörüdür (10-12).

Genç yaştakiler daha yoğun tedavi almasına rağmen etkili tarama programlarının eksikliği tanıdaki gecikmelere bağlı olarak, genç hastalar daha büyük tümöral kitle ve pozitif lenf nodu ile başvururlar (13).  Ancak sürvi oranlardaki farklılıklar, daha çok meme kanserinin biyolojik tiplerindeki farklılıklara bağlıdır. Premenopozal ve postmenopozal  hastalarla karşılaştırıldığında genç kadınlarda daha agresif, olumsuz prognostik özellik taşıyan ve konvansiyonel tedavilere daha az yanıt veren meme CA subtipleri gelişmektedir (14-16). Spesifik olarak genç kadınlardaki tümör, yüksek grade, hormon reseptör negatif, yüksek proliferasyon fraksiyonu daha fazla lenfovasküler invazyon göstermektedir.

Korede yapılan 35 yaş altı 1444 kadın, 35-50 yaş arası 8441 kadın incelenmiş ve tanı alınan yaş ile ilgili klinokopatolojik  farklılıklar saptanmıştır. 35 yaş altı kadınlar daha büyük boyutta tümör ve daha çok lenf nodu görülmektedir. Ayrıca genç grupta %32.4 ER pozitif , %30.6 ER negatif , %37 bilinmeyen, daha yaşlı grupta 36.6 ER pozitif, %27.8 ER negatif , %35.5 ER bilinmeyen grup saptanmıştır. Ayrıca genç grupta %29,9 PR pozitif, %31,9 PR negatif, %38,2 bilinmeyen grubu oluşturmaktadır. Yaşlı grupta %36,6 PR pozitif, %27,6 PR negatif, %35,8 reseptör durumu bilinmeyen saptanmıştır.

İmmunohistokimyasal skorlama ile elde edilen ERBB2 durumu değerlendirildiğinde, 35 yaş altı 263 kadın ile, yaşlı grupta yer alan 1947 kadın arasında anlamlı fark saptanmamıştır (15). Yapılan son araştırmalarda, genç kadınlarda gelişen meme kanserlerin farklı kendine has biyolojik özellikler taşıdığını Src ve E2F gibi düzensiz onkojenik yolakların olduğu ve bununda prognozu değiştirebileceği söylenmektedir (17).  Ayrıca artan sayıda  kanıtlar meme kanserinin biyolojik subtiplerinin ırksal farklılıklar gösterdiğini söylemektedir. Yaş, ırk, meme kanser subtiplerinin incelendiği geniş serili çalışmalarda bazal benzeri meme kanser subtipinin (ER (-), PR (-), ERBB2 (-), sitokeratin 5/6 (+), ve/veya ERBB1 (+)) premenopazal siyah kadınlarda (%39),  postmenopozal siyah kadınlara (%14) göre ve siyah olmayan herhangi bir yaş grubundaki (%16) kadınlara göre daha yaygın olduğunu göstermektedir (18).  Bunun yanında iyi prognozlu luminal A (ER (+) ve/veya PR (+), ERBB2 (-)) subtipinin premenopozal siyah kadınlarda (%36, %59, %54 sırasıyla) daha az görüldüğü bildirilmektedir.

Meme kanserine bağlı ölüm riskinin fazla olması, yüksek doz tedaviye rağmen, genç hastalarda yaşa özgü bazı problemlerle karşı karşıya kalınmaktadır. Bu problemler tedavi esnasında sosyal yaşamlarının tehlikeye girmesi, fertilizasyonda problem, ilgi çekicilik gibi konularda bu yaş grubuna özgü konulardır. Genç kadınlar tedavi sonrası çocuk sahibi olma isteğindedirler. Bu hastalarda artmış genetik risk faktörü bulunmaktadır (19-22).

Risk Faktörleri

Kadın cinsiyeti dışında, artan yaş meme kanseri gelişimi için en güçlü risk faktörüdür. Sonuç olarak, genç kadın premenapozal yaş grubu kadına göre daha düşük risk taşımaktadır.  Yirmili yaşlarda ortalama meme kanseri gelişim riski 1/1800, otuzlu yaş gruplarda 1/230, kırklı yaş gruplarında 1/70’dir (4)

Aile öyküsü, özellikle genç  birinci derece akrabalarda meme  kanseri gelişen kadınlarda, primer risk faktörüdür.  Meme kanserlerinin %15-10’ u kromozom 17 ve 13 üzerindeki  BRCA 1 ve BRCA 2 germ hücre mutasyonuna bağlı olsada , % 15-20 meme kanseri gen pleomorfizmi  ve çevresel faktörlerle ilgili bulunmuştur (17). Sadece yaş göz önünde bulundurulduğunda  meme kanseri tanısı almış genç kadın  hasta BRCA mutasyon taşıyıcı olma olasılığı daha fazladır.  Kırk yaş altı erken meme kanseri nedeniyle opere olana hastaların %9’ da BRCA 1 veya BRCA2 mutasyonu saptanmıştır. Diğer risk faktörleri örn: ailesel veya kişisel  over kanseri , bilateral meme kanseri veya askenazi Yahudi soyundan olma gibi risk faktörlerinde bu riski oluşturmaktadır. BRCA1 ve BRCA 2’nin bilinmeyen varyantları da ırka göre değişmektedir (23). Meme kanseri tanısı almış genç kadınlar da, özelliklede meme ve over kanseri için aile öyküsü olan hastalarda BRCA1 ve BRCA 2 ile ilgili gerekli danışma ve test önerilmektedir.

Bazı nadir görülen genetik hastalıklarda, genç kadınlarda meme kanseri gelişimine yatkınlığı artmaktadır. Bunlar Cawden hastalığı ( 10 kromozom üzerinde PTEN gen mutasyonu,  genç yaş , hamartomlar,  meme ve tiroit karsinomu), Li-fraumeni ( 17 kromozom  üzerinde TP53 mutasyonu , yumuşak doku kemik sarkomları , beyin tümörü, adrenal tümör, meme kanseri) (24), çocukluk ve gençlik yıllarında iyonize radyasyona maruziyet (pediatrik hodgkin hastalığı nedeniyle radyasyona maruz kalma) durumunda  meme kanseri  gelişme riski artmıştır (25).

Mevcut ön yargılara rağmen genç kadın hastalarda meme kanseri gelişiminin spontan olduğu görülmüştür.  Çevresel ve ailesel kanser sendromları ile net ilişkilendirilememiştir. Hormonel ve çevresel faktör meme kanseri gelişimi için, ileri yaş kadın hastalarda farklı olarak , genç hastalarda net  açıklığa kavuşamamıştır. Emzirme tüm yaş gruplarında meme kanseri  gelişimini önleyici etkiye sahip iken, gebeliğin meme kanseri gelişme riski üzere iki etkisini göstermektedir.  

Büyük epidemiyolojik çalışmalar, doğum sonrası 3-15 yıllarda meme kanseri riski gelişimi arttırırken , sonraki yıllarda bu risk  azalmaktadır (18, 31-34). İlk doğumda ileri anne yaşı , meme kanseri  riskini geçici olarak  arttırmaktadır. Sonuçta gebelik postmenopozal  dönemde meme kanseri için koruyucu, ileri anne yaşıı gebeliklerde premenapozal dönemde risk artışına neden olmaktadır. Bu durum için biyolojik mekanizma net açıklığa kavuşmamaktadır. Ayrıca ileri yaş kadın hastaların aksine kilo alımı ve yüksek BMI genç yaşlarda meme kanseri  gelişimine karşı koruyucu etkisi bulunmaktadır (35-37).

Genç kadınlarda meme tanı işlemleri

Genç premenapozal kadınlarda gelişen lezyonların çoğu, benign karekterdedir. Mamografi genç kadınlarda yüksek doku dansitesine  bağlı olarak sınırlı veri sağlamaktadır (33-35). Bu hasta grubunda  USG ve MR görüntüleme daha fazla bilgi sağlamaktadır. Meme kanseri genç hastalarda daha büyük olabilmektedir. Multisentrite veya bilateral  görülme riski herediter predispozan  faktörlerin yokluğunda net olarak bilinmemektedir.  Hastalığın  multifokalitesinin survi üzerine etkisini gösterecek kanıt bulunmamıştır (36-41).

Birçok klinik çalışma hastaları menapozal  durum, veya 50 yaş altı  ve üstü yaş gruplarına ayırmıştır. Genç kadınlarda tedaviye  yönelik , yayınlanmış , bir klinik çalışma bulunmamaktadır. Yayınlar premenapozal kadınlarda ilgili tedaviyi yayınlamakta bu da 40’lı yaş grubunu yansıtmaktadır.

Genç hastalarda lokal tedavi

Yetersiz görüntüleme teknikleri nedeniyle, meme kanseri olanla büyük ve lokal olarak  olanla ileri dönemde görünmektedir. Bu hastalar da veriler sınırlı olmasına rağmen, genç hastalarda preoperatif  sistemik tedaviden yaşlı hastalara oranla daha fazla faydalanmaktadır. Tümör yatağına radyoterapiden fayda  görmelerine rağmen,  genç yaş hem  invaziv hem de non-invaziv hastalıkta lokal nüks için risk faktörüdür  (42-47).

Genç hastalarda, mastektomi ve meme koruyucu cerrahisi karşılaştırıldığında, mastektominin  sürviyi arttırdığına dair kanıt saptanmamıştır. Danimarka’da toplum tabanlı yapılan çalışmada, 9285 premenapozal  meme kanserli  hasta incelenmiş, 35 yaş altı 719 kadında MKC  sonrası lokal nüks  % 15.4 bulunmuş iken, 45- 49 yaş arasında bu oran % 3 olarak saptanmıştır. İki yaş grubu arasında ölüm riski açısından fark bulunmamıştır (48), sadece yaş MKC açısından kontrendikasyon oluşturmamaktadır. Bununla birlikte artan sayıda kadın hasta, sadece mastektomi değil , bilateral  profilaktik mastektomiyi tercih etmektedir (49). Bu yaklaşım için açık olarak bir neden  bulunmamakla beraber bu kadar agresif cerrahi girişiminde sonuçları olumlu etkilediğine dair kanıt bulunmamıştır. Bazı genç kadın hastalar için lokal tedavi seçenekleri yeni primer kanser gelişimi için bilinen genetik risk olup olmamasından etkilenir. Dolayısıyla lokal tedavi kararları üzerine etkisi olabilecek, genetik mutasyon taşıyıcılığı açısından genetik testler yapılmalı, genetik danışma verilmelidir. Bilinen BRCA 1 BRCA2 mutasyon taşıyıcısı olan genç hastalarda bilateral profilaktik mastektomi ve ooferektomi giderek kabul görmektedir (50,51).

Günümüzde radyoterapinin ve modern sistemik tedavinin genç kadınlarda kardiak fonksiyonları üzerine etkisiyle ilgili veri bulunmamaktadır. Uzun yaşam beklentisi olan hastalardada radyasyon tedavisinin diğer etkileri göz önünde bulundurulmalıdır (52). Meme koroyucu cerrahisi yapılan genç kadınlarda cerrahi sınır dikkat edilmesi gereken önemli bir husustur. Yapılan bir çalışmada 35 yaşından küçük  37 aksilla negatif MKC’li hastada, lokal nüks pozitif cerrahi sınrlı hastalarda %50, negatif sınırlı hastada ise %20,8 bulunmuştur (45). Yapılan son yayınlarda invaziv hastalığı olan 40 yaş ve altı kadınlarda lokal nükssüz sağkalım negatif cerrahi sınırlı hastalarda % 84.4, pozitif cerrahi sınırlı hastalarda  %34.6 byulunmuştur. Kırk  yaş ve üzeri kadınlarda lokal nükssüz sağ kalım oranı ise negatif cerrahi sınır için %94.7, pozitif cerrahi sınır için % 92.6 saptanmıştır (46).  Bu bulgular 10 yıllık hastalıksız sağkalım için düzenlendiğinde cerrahi sınır negatif genç kadın hastada %72 hastalıksız sağ kalım, cerrahi sınır pozitif genç kadın da %39.7 saptanmıştır. İleri yaş cerrahi sınır pozitif ve negatif kadın hastalarda hastalıksız sağkalım oranı yönünden anlamlı bir fark saptanmamıştır.

Sistemik tedavi

Adjuvan tedavi önerileri tümörün  ve hastanın özelliklerine bağlıdır. Tedavide yaş faktöründen bağımsız olarak tümörün subtiplerine ve grade, proliferasyon hızı, öströjen ve progesteron reseptör varlığı ve ERBB2 ekspresyonu gibi  faktörlerin değerlendirilmesi ile elde edilir. Yeni genetik teknolojik uygulamalar bize riskin derecesi ve tedaviye yanıt ile ilgil ek bilgiler sağlamaktadır. Ancak, adjuvan tedavi verilerinin çoğu, endokrin yanıt ile ilişkili ayrıntıların eksik veya belirsiz olduğu dönemde elde edilmiştir. Günümüzde endokrin yanıtın değerlendirilmesi steroid hormon reseptörlerinin ayrıntılı raporlanması ve ERBB’’nin aşırı ekspresyonu ve amplifikasyonunun rolünün bilinmesini gerektirir (53,54). Günümüzde endokrin yanıtın tahmini yaşdan bağımsız olarak, adjuvan tedavi alacak hastalarda ilk olarak  değerlendirilmesi  önerilmektedir (55). Adjuvan kemoterapi, premenapozal hastalarda sonuç üzerine olumlu etkilerinden dolayı geçmişten beri yaygın olarak kullanılmaktadır (56,57). Genç hastalarda veriler sınırlı olmasına rağmen, sitotoksik ilaçlar ve rejimler, taksanların ilavesi, doz yoğunluğu, trastuzumab kullanımının artması faydalı görülmüştür (58-63).

Hormon Reseptör Negatif Hastalarda Adjuvan Sistemik Tedavi

Hormon Reseptör Negatif (HRN) premenapozal  kadınlarda adjuvan kemoterapi başarılı tedavinin önemli bir bileşenidir. HRN hastalarda kemoterapinin etkinliğini araştıran bir adet (NSABP-B13) prospektif çalışma bulunmaktadır (64,65). Çok genç hastalar ile daha yaşlı premenapozal hastalar arasında anlamlı fark bulunmamasına rağmen, kemoterapi kullanılan grupta nüks oranı %38 daha az bulunmuştur. Yeni biyolojik ve kemoterapetik ilaçlar (örn:platin) erken (trastuzumab) ve ileri evre (bevakizumab, platinler) hastalarda olumlu sonuçlara neden olmaktadır (66).

İleri evre hastalıkta ovaryen supresyon veya ablasyonun tamoksifenle kombinasyonu, yalnız overyen supresyon veya ablasyondan daha üstün bulunmustur (71). Asya da yapilan bir denemede ooferektomi ve tamoksifen kombinasyonu ile, adjuvan terapi almayan grup karşılaştırılması sonucu hastalıksız sağkalımda %11 mutlak yarar, 10 yıllık toplam sağkalım da %18’lik yarar saptanmıştır (72). ER pozitif tedavi görenlerde , 10 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %66, kontrol grubunda %47, 10 yıllık toplam sağkalım sırasıyla %82, %49 saptanmıştır. Aynı çalışmada ER pozitif hastalıkta ERBB2 over ekspresyonunun adjuvan ooferektomi ve tamoksifen tedavisine cevapta olumlu etkisi olduğu görülmüştür (73). Ovaryen fonksiyonların baskılanması, tamoksifen veya kombinasyonu premenopozal kadınlarda ve daha genç hastalarda önemli bir sorun olabilir (74). Objektif ve subjektif menapoz sorunları, psikolojik stres, kişisel ve aile ile ilgili yeni düzenlemeler bazı sorunlar arasındadır. Kemoterapinin daha kısa süreli olması ve endokrin fonksiyonlar üzerine daha az uzun dönem yan etkilerinin olması, genç hastalara ovaryen supresyon tedavisi yerine daha kolay sunulabilir. Buna rağmen son yayınlar premenapozal sağlıklı kadınların teorik olarak overyen supresyon tedavisini kemoterapiye tercih edebileceğini göstermektedir (75). Akut ovaryen supresyonun uzun dönem semptomları bazı hastalar için problem olabilir. 874 pre ve perimenapozal kadınların araştırıldığı IBCSG (International Breast Cancer Group) çalışmasında yalniz goserelin alan hastalarda  kemoterapiyle kıyaslandiginda ilk 6 ayda hayat kalitesinde daha az bozulma daha belirgin bir gelişme gözlenmiştir. 3 yılda ise sıcak basmaları dışında belirgin bir  fark izlenmemiştir  (76). Sıcak basma skorlarında da belirtildiği gibi 3 tedavi grubunda amenore gelişmiştir.  Over fonksiyonlarının supresyonu kemoterapi alan grupta daha geç  olmuştur.  Bu çalışmada 40 yaş  altı  yalnız goserelin alan hastalar tedavi bittikten 6 ay sonra premenapozal dönemlerine dönmüşken CMF tedavisi alanlarda sıcak basma skorlarında minimal bir değişim  olmuştur